Eine Studie stellt die molekulare Verbindung zwischen Tumorstoffwechsel und Wirkstoffbindung in Krebszellen her

Madison, WI USA. (09. Dezember 2025)

Eine neue Studie, veröffentlicht in Nature Communications, zeigt technologische Vorteile, die Durchbrüche in der Präzisionsmedizin beschleunigen. Durchgeführt wurde sie als Zusammenarbeit zwischen Promega, dem Center for Advanced Study of Drug Action an der State University of New York in Stony Brook (USA) und dem Centre for Medicines Discovery der University of Oxford (UK). Die Arbeit nutzt die von Promega entwickelte biolumineszente NanoBRET® Target-Engagement-(TE)-Technologie zur Charakterisierung von Inhibitoren, die selektiv Krebszellen angreifen, ohne nicht-krebsartige Zellen zu schädigen. Ihre Ergebnisse zeigen einen Zusammenhang zwischen der Wirksamkeit von Arzneimitteln und dem metabolischen Zustand von Tumoren auf und bieten eine mechanistische Verbindung zwischen Krebsstoffwechsel und Präzisionsonkologie.

„Die Methoden in dieser Studie ermöglichen es uns, Inhibitoren zu charakterisieren, die in Tumorzellen mit bestimmten Mutationen wesentlich stärker binden“, sagt Ani Michaud, Senior Research Scientist bei Promega und Co-Erstautorin des Nature Communications-Artikels. „Nach unserem Wissen ist dies das erste Mal, dass jemand diesen Typ eines unkompetitiven Inhibitormechanismus direkt in lebenden Zellen charakterisiert hat.“

PRMT5: Top-Ziel für die Wirkstoffforschung

Die veröffentlichte Studie konzentriert sich auf das genregulierende Protein PRMT5, welches lange als Top-Ziel für die Wirkstoffforschung angesehen wurde. In normalen Zellen interagiert PRMT5 mit einem Molekül namens SAM. In Tumorzellen bei etwa 10–15 % aller Krebserkrankungen führt eine Deletion des MTAP-Gens jedoch dazu, dass PRMT5 stattdessen mit dem Molekül MTA interagiert, was seine Funktion beeinträchtigt. Dieser Unterschied schafft eine entscheidende Verwundbarkeit, um Krebszellen mit einer MTAP-Mutation gezielt anzugreifen, während normale Zellen unbeeinträchtigt bleiben.

Das Team der University of Oxford entwickelte CBH-002, eine zellgängige BRET-Sonde, die an einen genetisch kodierten PRMT5-NanoLuc®-Biosensor bindet, um die Zielbindung von Wirkstoffen in lebenden Zellen zu messen.

Dr. Elisabeth Mira Rothweiler, Postdoktorandin am Centre for Medicines Discovery, University of Oxford, und Co-Erstautorin, erklärt: „CBH-002 konnte verschiedene Typen von PRMT5-Inhibitoren in lebenden Zellen messen, was uns dazu veranlasste, seine Empfindlichkeit gegenüber dem Cofaktor SAM zu testen. Als wir die Fähigkeit der Sonde entdeckten, Metabolitkonzentrationen zu erkennen, zeigte sich ihr Nutzen als metabolischer Biosensor. Durch die Zusammenarbeit mit Promega konnten wir zeigen, wie MTA die Wirkstoffselektivität beeinflusst und warum bestimmte Inhibitoren bei MTAP-deletierten Krebsarten so wirksam sind.“

Die Forschung von Dr. Rothweiler ermöglicht darüber hinaus eine Strategie zur Entwicklung von Molekülen, die diese spezifisch für MTAP-deletierte Krebsarten metabolischen Verwundbarkeiten ausnutzen. Dies ermöglicht eventuell hochgradig zielgerichtete Behandlungen mit minimalen Auswirkungen auf gesundes Gewebe.

Unkompetitive Bindung in lebenden Zellen

Frühere Studien haben diesen Wirkmechanismus (Mechanism-of-Action, MoA) in biochemischen Assays charakterisiert. Dies ist die erste Arbeit, die die NanoBRET® TE-Technologie einsetzt, um unkompetitive bzw. kooperative Bindungen in lebenden Zellen zu charakterisieren. Biochemische Assays können unkompetitive MoAs aufdecken, aber es gibt häufig eine Diskrepanz zwischen biochemischen Daten und funktionellen Assays wie der selektiven Abtötung von Zellen. Der in dieser Studie eingesetzte NanoBRET® TE-Assay überbrückt diese beiden Modalitäten, indem er den Bindungsmechanismus in einem zellulären Kontext zeigt, der mit den Ergebnissen funktioneller Assays übereinstimmt.

Professor Kilian Huber, Associate Professor am Centre for Medicines Discovery der University of Oxford und Co-Seniorautor der Studie, erklärt: „Der Biosensor ermöglicht es uns, in lebenden Zellen zu untersuchen, wie sich verschiedene PRMT5-Inhibitoren unter den spezifischen metabolischen Bedingungen verhalten, die bestimmte Tumoren besonders angreifbar machen. Dies liefert beispiellose Einblicke darin, warum bestimmte Inhibitoren in Krebsarten ohne MTAP viel wirksamer sind, und ebnet den Weg für hochgradig zielgerichtete Krebstherapien in der Zukunft. Es ist, als würden wir das Licht in der Zelle einschalten, sodass wir endlich sehen können, welcher Schlüssel wirklich ins Schloss passt.“

„Selektivität ist eine der entscheidendsten Herausforderungen in der Krebstherapie, da die meisten Behandlungen auch gesunde Zellen schädigen, was zu dosisbegrenzenden Toxizitäten und einer verringerten therapeutischen Wirksamkeit führt“, sagt Peter Tonge, Distinguished Professor of Chemistry und Direktor des Center for Advanced Study of Drug Action an der State University of New York in Stony Brook sowie Visiting Professor an der University of Rochester (USA). „Eine neue Klasse tumorspezifischer Medikamente geht dieses Problem an, indem sie unkompetitiv mit einem Metaboliten interagieren, der ausschließlich in Krebszellen akkumuliert, sodass die Aktivität auf das Tumorgewebe begrenzt bleibt. Wir haben nun die erste Technologie entwickelt, die die Aktivität dieser Wirkstoffe direkt in lebenden Zellen quantifizieren kann und damit die Grundlage für die Optimierung und Weiterentwicklung der nächsten Generation präzisionsonkologischer Therapeutika geschaffen.“

Zusammenarbeit zwischen Wissenschaft und Industrie

Diese Studie ist das Ergebnis einer Zusammenarbeit zwischen Promega, dem Center for Advanced Study of Drug Action an der State University of New York in Stony Brook und dem Centre for Medicines Discovery an der University of Oxford, mit weiteren Beiträgen von Forschenden der Boston University (USA) und des Structural Genomics Consortium an der University of Toronto (Kanada).

„Diese Arbeit unterstreicht den Wert von Forschungspartnerschaften zwischen Wissenschaft und Industrie“, sagt Matt Robers, Associate Director of R&D bei Promega und Co-Seniorautor der Studie. „Durch die Kombination unserer komplementären Expertise in chemischer Biologie und Assay-Design konnten wir entschlüsseln, wie Kooperativität die Selektivität von Krebszellen antreiben kann. Diese Erkenntnisse haben ein echtes Potenzial, die Entwicklung zukünftiger Präzisionsmedikamente zu unterstützen.“  

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